【標(biāo)題】結(jié)腸癌骨髓靶向治療機(jī)制的單細(xì)胞分析

【平臺(tái)】10X

【期刊】Cell（IF=36.2）

【時(shí)間】2020-04-16

【摘要】單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq) 是鑒定腫瘤細(xì)胞多樣性的重要工具，但其在免疫調(diào)節(jié)療法機(jī)制的探索中的應(yīng)用并不多。研究者對(duì)結(jié)直腸癌患者的免疫和基質(zhì)細(xì)胞群體進(jìn)行 scRNA-seq 分析，確定特異性巨噬細(xì)胞和經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC) 亞群是腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞互作的關(guān)鍵介質(zhì)。在小鼠腫瘤中鑒定可比較的髓樣細(xì)胞群能夠描述其對(duì)髓樣靶向免疫治療的反應(yīng)?？?CSF1R 治療優(yōu)先耗竭具有炎癥特征的巨噬細(xì)胞，但保留小鼠和人類(lèi)表達(dá)促血管生成 / 腫瘤基因的巨噬細(xì)胞群。用 CD40 激動(dòng)劑抗體治療可優(yōu)先激活 cDC 人群，增加 Bhlhe40+Th1 樣細(xì)胞和 CD8+ 記憶性 T 細(xì)胞。作者對(duì)人和小鼠的主要髓細(xì)胞亞群的綜合分析揭示了調(diào)節(jié)腫瘤免疫關(guān)鍵細(xì)胞的相互作用，并明確了目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的髓細(xì)胞靶向免疫療法的機(jī)制。

【標(biāo)題】COPD 肺纖維化與炎癥的再生化生克隆

【期刊】Cell（IF=36.2）

【平臺(tái)】10X

【時(shí)間】2020.04.30

【摘要】慢性阻塞性肺病（COPD）是一種慢性支氣管炎、小氣道阻塞和肺氣腫的進(jìn)展性疾病，是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因。雖然炎癥、纖維化、粘液高分泌和上皮化生損傷是本病的特征，但它們的起源和依賴(lài)關(guān)系仍不清楚。本文將單細(xì)胞克隆技術(shù)應(yīng)用于 COPD 患者和非 COPD 患者的肺組織。與對(duì)照肺不同，COPD 肺由正常的遠(yuǎn)端氣道祖細(xì)胞支配，由三種不同的祖細(xì)胞浸潤(rùn)，這些祖細(xì)胞在表觀遺傳學(xué)上表現(xiàn)為明顯的化生損傷。當(dāng)移植到免疫缺陷小鼠身上時(shí)，這些變異克隆引起的病理變化類(lèi)似于慢性阻塞性肺病的粘膜和鱗狀上皮化生、中性粒細(xì)胞炎癥和纖維化。

【標(biāo)題】免疫治療細(xì)胞基因工程的聯(lián)合靶向敲除

【平臺(tái)】10X

【期刊】Cell (IF=36.2)

【時(shí)間】2020.04.30

【摘要】基因修飾免疫細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移為腫瘤免疫治療提供了廣闊的前景。CRISPR 靶向基因敲除可以改善細(xì)胞治療，但需要更多的高通量方法來(lái)檢測(cè)哪些基因敲除能增強(qiáng)體內(nèi)原代細(xì)胞功能。作者開(kāi)發(fā)了一種廣泛適用于條形碼和跟蹤大型非病毒 DNA 模板的定向整合技術(shù)，并將其應(yīng)用于在人類(lèi)原代 T 細(xì)胞的聯(lián)合敲除篩選。將數(shù)十個(gè)獨(dú)特的條形碼模板整合到 T 細(xì)胞受體（TCR）基因座中，揭示了增強(qiáng)體內(nèi)外適應(yīng)性的基因結(jié)構(gòu)。作者進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了聯(lián)合靶向敲除測(cè)序（PoKI-seq），結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析和聯(lián)合敲除篩選來(lái)檢測(cè)細(xì)胞豐度和細(xì)胞在體內(nèi)外的狀態(tài)。該平臺(tái)鑒定了一種新的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 b（TGF-b）R2-41BB 嵌合受體，可提高實(shí)體瘤的清除率。

【標(biāo)題】迷走神經(jīng)傳入的遺傳控制清除揭示了氣道防御機(jī)制

【平臺(tái)】10X

【期刊】Cell (IF=36.2)

【時(shí)間】2020-04-16

【摘要】感覺(jué)神經(jīng)元啟動(dòng)防御反射，確保氣道完整。喉神經(jīng)元的功能障礙是危及生命的，可導(dǎo)致肺吸入、吞咽困難和窒息，但相關(guān)的感覺(jué)通路仍不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的喉神經(jīng)支配神經(jīng)元（約 100 個(gè)神經(jīng)元 / 老鼠）保護(hù)呼吸道免受攻擊。作者使用廣泛覆蓋迷走神經(jīng) / 舌咽感覺(jué)神經(jīng)元圖譜的遺傳工具來(lái)繪制、消融和控制特定的傳入群體。迷走神經(jīng) P2RY1 神經(jīng)元的光生激活引起相應(yīng)的氣道防御反應(yīng)：呼吸暫停、聲帶內(nèi)收、吞咽和呼氣反射。消除迷走神經(jīng) P2RY1 神經(jīng)元可消除對(duì)喉水和酸刺激的保護(hù)性反應(yīng)。上皮細(xì)胞是主要的氣道前哨細(xì)胞，通過(guò) ATP 與二級(jí) P2RY1 神經(jīng)元進(jìn)行通訊。這些發(fā)現(xiàn)為研究氣道防御機(jī)制和迷走神經(jīng)對(duì)內(nèi)臟器官的感覺(jué)提供了一個(gè)通用的分子 / 基因路線圖。

【標(biāo)題】皮膚有效修復(fù)離不開(kāi)真皮脂肪細(xì)胞的脂解及向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

【平臺(tái)】10X

【期刊】Cell Stem Cell (IF=21.5)

【時(shí)間】2020.04.15

【摘要】成熟脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存脂肪酸，是組織基質(zhì)的一種常見(jiàn)成分。脂肪細(xì)胞在調(diào)節(jié)骨髓、皮膚、肌肉和乳腺生物學(xué)中的作用研究較多，但是脂肪細(xì)胞衍生的脂質(zhì)在組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中的作用還不清楚。在此，作者發(fā)現(xiàn)了脂肪細(xì)胞脂解在調(diào)節(jié)皮膚損傷后炎癥和修復(fù)中的重要作用。遺傳小鼠研究表明真皮脂肪細(xì)胞在損傷后引發(fā)炎癥和促進(jìn)隨后的修復(fù)是必要的。作者通過(guò)組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)體和基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，皮膚損傷附近的脂肪細(xì)胞會(huì)引發(fā)巨噬細(xì)胞炎癥所必需的脂質(zhì)釋放。三苯氧胺誘導(dǎo)的成熟脂肪細(xì)胞遺傳譜系分析和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，真皮脂肪細(xì)胞發(fā)生分化，在傷口內(nèi)產(chǎn)生肌成纖維細(xì)胞（生 -ECM）。因此，脂肪細(xì)胞參與修復(fù)的多個(gè)方面，其可能對(duì)炎癥性疾病有治療作用，也與衰老和糖尿病相關(guān)的傷口愈合不良有關(guān)。