喜報！喜報！伯豪客戶又發表 lncRNA 高分文章了。近日，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院的研究團隊在 Nature?Communications 上發表了新研究成果，詳細闡述了 GBM 患者對 TMZ 耐藥的作用機制。
膠質母細胞瘤（GBM）是成人中常見的原發性惡性腫瘤，預后差且易復發。替莫唑胺（TMZ）是治療膠質母細胞瘤的標準化療藥物，但患者易對 TMZ 產生耐藥性。烷化化療是 TMZ 耐藥 GBM 治療的主要手段，O~6- 甲基鳥嘌呤 -DNA 甲基轉移酶（MGMT）能夠有效去除鳥嘌呤 O6 位的烷化損傷并修復 DNA 烷化劑或氯乙基化劑引起的 DNA 損傷，TMZ 耐藥 GBM 通常伴隨著 MGMT 的高表達，導致治療失敗，TMZ 耐藥 GBM 中 MGMT 的高表達機制尚不明確。lncRNA 作為非編碼調控 RNA 中的明星分子，參與癌癥的多種生物學過程，其是否參與 GBM 的 TMZ 耐性有待于進一步研究。
研究人員首先利用 lncRNA 芯片對 TMZ 耐藥 GBM 細胞系和親代細胞系進行 lncRNA 檢測，通過對顯著差異表達 lncRNA 的逐步分析，鎖定研究對象 lnc-TALC，并確定 lnc-TALC 與 GBM 細胞的 TMZ 耐藥性密切相關。對 lnc-TALC 的分子結構進行生信分析，結果顯示 lnc-TALC 的啟動子區能夠與 FOXO3 相結合，轉染了的持續活性 FOXO3 能夠使 TMZ 耐藥 GBM 細胞的 lnc-TALC 表達量顯著下調。通過對 TCGA 數據庫中大量 GBM 樣本的分析顯示 TMZ 耐藥 GBM 細胞中 c -Met 和 p -Met 的水平普遍偏高。分別對 lnc-TALC 和 Met 進行敲減 / 過表達實驗，結果顯示原癌基因 Met 與 lnc-TALC 的表達正相關。緊接著研究人員嘗試著從 ceRNA 角度對 lnc-TALC 的作用機制作進一步研究，通過預測及驗證實驗確定 miR-20b-3p 參與了 lnc-TALC 介導的 TMZ 耐藥性。已知 MGMT 與 TMZ 耐藥相關，于是研究人員想要了解 lnc-TALC 是否與 MGMT 的表達相關，研究 ? 結果顯示 lnc-TALC/c-Met 能夠通過 Stat3/p300 復合物來介導 MGMT 啟動子區組蛋白 H3K9/27/36 的乙酰化，從而增加 MGMT 的表達并修復 TMZ 對腫瘤細胞的損傷，進而引起 TMZ 耐藥性。體內及臨床實驗進一步證實 lnc-TALC 參與 GBM 細胞的 TMZ 耐藥性。
該研究結果表明 lnc-TALC 可能是 GBM 患者 TMZ 耐藥的關鍵因子，有望為 GBM 的治療提供新的方向。
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